Cách viết một bài báo khoa học (Phần 5 – Bàn luận)

Ngày Chủ Nhật, 15 tháng 5, 2011 Blog của Báo Mới Hà Nội chia sẻ với bạn đọc bài viết Cách viết một bài báo khoa học (Phần 5 – Bàn luận)
Chúc bạn xem tin tức vui vẻ !!

Cách viết một bài báo khoa học (Phần 5 – Bàn luận)

Nguyễn Văn Tuấn

 Phần Bàn luận (Discussion) là phần cuối của nội dung của một bài báo khoa học, và nó có chức năng giống như là một diễn giải kết quả nghiên cứu.  Chúng ta đã biết rằng phần Dẫn nhập trả lời câu hỏi “Tại sao làm nghiên cứu này”; phần Phương pháp trả lời câu hỏi “Đã làm gì và làm ra sao”; phần Kết quả là nhằm trả lời câu hỏi “Đã phát hiện những gì”; và phần Bàn luận tập trung vào trả lời cho được câu hỏi “Những phát hiện đó có ý nghĩa gì”?

Trong bài báo khoa học, phần Bản luận là phần khó viết nhất. Các nghiên cứu sinh khi mới bắt đầu viết thường lúng túng không biết bắt đầu như thế nào, mà đọc những bài báo trong y văn thì cũng không nắm được nội dung và cấu trúc ra sao.  Ngay cả nhiều giáo sư có kinh nghiệm cũng có khi cảm thấy khó khăn khi viết phần Bàn luận, vì họ không biết nhấn mạnh vào khía cạnh nào, và viết như thế nào cho thuyết phục.  Một trong những khó khăn lớn nhất là phần Bàn luận không có một cấu trúc cụ thể nào.  Thật vậy, trong khi phần Phương pháp và Kết quả còn có cấu trúc, còn phần Bàn luận thì tác giả có thể viết bất cứ gì mình thích (nhưng người đọc có thích hay không là chuyện khác!)

Tuy không có qui định cấu trúc cụ thể, nhưng chúng ta có thể học từ bài báo hay để đi đến một qui luật.  Kinh nghiệm của tôi cho thấy những bài báo hay thường viết phần bàn luận theo cấu trúc 6 điểm sau đây:

(a) tóm lược giả thuyết, mục tiêu, và phát hiện chính trong đoạn văn đầu tiên;

(b) so sánh những kết quả này với các nghiên cứu trước;

(c) giải thích kết quả bằng cách đề ra mô hình mới hay giả thuyết mới;

(d) khái quát hóa và ý nghĩa của kết quả;

(e) bàn qua những ưu điểm và khuyết điểm của công trình nghiên cứu; và

(f) và sau cùng là một kết luận sao cho người đọc có thể lĩnh hội được một cách dễ dàng.

Trong phần thảo luận, tác giả phải giải thích, hay đề nghị một mô hình giải thích, tại sao những dữ kiện thu thập được có xu hướng đã quan sát trong cuộc nghiên cứu.  Nếu không giải thích được thì nhà nghiên cứu phải thành thật nói y như thế: không biết.  Tác giả còn phải so sánh với kết quả của những nghiên cứu trước và giải thích tại sao chúng (những kết quả) khác nhau, hay tại sao chúng lại giống nhau, và ý nghĩa của chúng là gì.  Ngoài ra, nhà nghiên cứu còn phải có trách nhiệm tự mình vạch ra những thiếu sót, những trắc trở, khó khăn trong cuộc nghiên cứu, cùng những ưu điểm của cuộc nghiên cứu, cũng như đưa ra các giải pháp khắc phục hay những đề xuất hướng nghiên cứu trong tương lai.  Sơ đồ 2 sau đây có thể dùng để làm dàn bài để viết phần thảo luận.

Sơ đồ cho phần thảo luận

Câu hỏi cần phải trả lời	Nội dung
Phát hiện chính là gì?	Phát biểu những phát hiện chính; đặt những phát hiện này vào bối cảnh của các nghiên cứu trước đây.
Kết quả có nhất quán (consistent) với nghiên cứu trước?	Giải thích tại sao không nhất quán.  Có phải do vấn đề địa phương, bệnh nhân, chẩn đoán, đo lường, phân tích, v.v… Phải suy nghĩ và giải thích.
Giải thích tại sao có kết quả như trong nghiên cứu, mối liên hệ đó có phù hợp với giả thuyết?	Đây là đoạn văn khó nhất, vì tác giả phải suy nghĩ, vận dụng kiến thức hiện hành, và tìm mô hình để giải thích kết quả nghiên cứu của mình.  Nếu kết quả là một mối tương quan (như gien và bệnh), phải thuyết phục người đọc rằng mối tương quan này không phải ngẫu nhiên, mà có cơ chế sinh học.  Bàn về cơ chế của mối liên hệ một cách thuyết phục bằng cách sử dụng các nghiên cứu trước hay đề ra giả thuyết mới.
Ý nghĩa của kết quả nghiên cứu là gì?	Đây là phần “generalization”, khái quát hóa.  Đặt kết quả của nghiên cứu vào bối cảnh lớn hơn, và so sánh với các nghiên cứu trước đây.  Suy luận về cơ chế (nhưng không nên quá lời hay quá xa xỉ trong khi suy luận, mà phải nằm trong khuôn khổ của dữ kiện thật).
Phát hiện đó có khả năng sai lầm không?  Điểm mạnh và khiếm khuyết của nghiên cứu là gì?	Xem xét những yếu tố sau đây: thiếu khách quan trong đo lường và thu thập số liệu? Số lượng đối tượng ít? Cách chọn mẫu có vấn đề? Các yếu tố khác chưa xem xét đến? Phân tích chưa đầy đủ?  Chưa điều chỉnh cho các yếu tố phụ? V.v…
Kết luận có phù hợp với dữ kiện hay không?	Kết luận phải rõ ràng, nhưng không nên đi ra ngoài khuôn khổ của dữ kiện.  Chẳng hạn như nếu kết quả cho thấy hút thuốc lá làm tăng ung thư phổi, tác giả không nên kết luận rằng ngưng hút thuốc lá sẽ giảm ung thư phổi.

1.  Mở đầu phần bàn luận bằng cách tóm tắt bối cảnh, giả thuyết, mục tiêu và phát hiện chính của nghiên cứu. Đây thực chất là một đoạn văn tóm tắt những ý chính trong phần dẫn nhập và kết quả để một lần nữa nhấn mạnh rằng giả thuyết của tác giả đã được “minh chứng”.  Người đọc cảm thấy dễ theo dõi khi những kết quả chính được tóm lược trong phần mở đầu của bàn luận.  Do đó, tác giả cần phải viết ra kết quả bằng con số (có thể lặp lại ở phần kết quả) để nhấn mạnh.  Chú ý rằng, một bài báo khoa học đôi khi cũng cần “điệp khúc” để nhấn mạnh, nhưng đừng có quá nhiều điệp khúc như nhạc vì sẽ gây phản cảm.

Ví dụ: Đoạn sau đây mở đầu bằng câu văn nói về lí do nghiên cứu, kế đến là câu văn mô tả kết quả chính, và nhấn mạnh đến cái mới của kết quả:  "There has been little doubt that BMD measured at various sites is one of the best measureable determinants of fracture risk [28-30].  BMD is, in turn, regulated by genetic, hormonal, dietary and mechanical factors.  The present study addressed a small part of this complex system by using the classical twin design.  It was found that (i) both lean mass and fat mass were associated with areal BMD; however, fat mass alone appeared to have an independent effect on BMD/height ratios and volumetric BMD; (ii) both lean mass and fat mass as well as BMD were under strong genetic influence and (iii) the association between fat mass (and lean mass) and BMD were mainly mediated through environmental influences."

2.  So sánh kết quả của nghiên cứu với các nghiên cứu trước. Trong đoạn văn này, ngoài so sánh, tác giả còn phải có trách nhiệm phải giải thích tại sao kết quả của nghiên cứu khác (hay không nhất quán) với nghiên cứu trước.  Khi bàn luận về kết quả nghiên cứu trước, nếu cần, tác giả có thể trích dẫn con số cụ thể và giải thích kết quả đó có thật sự nằm trong sự kì vọng chung của vấn đề.  Khi xem xét đến các yếu tố có thể giải thích sự khác biệt giữa các kết quả nghiên cứu, cần chú ý đến những khác biệt về quần thể nghiên cứu (tuổi, giới tính, đặc tính lâm sàng …), điều kiện địa phương, phương pháp đo lường, phương pháp phân tích, v.v… Nếu không thể giải thích tại sao có sự khác biệt, tác giả có thể thành thật nói như thế: không biết! 

Ví dụ: "This study confirms the familial influence on bone density with estimates of heritability for the lumbar spine, femoral neck and total body BMD of 78%, 76% and 79%, respectively, comparable with previous estimates [12-16]. However, the present study also indicates that a common source of genetic and ... ."

3.  Giải thích kết quả và cơ chế của những mối liên hệ phát hiện trong nghiên cứu.  Trong phần này, tác giải phải giải thích những kết quả có thể giải thích bằng kiến thức hiện hành.  Trong đoạn văn này, tác giả có thể trích dẫn các nghiên cứu khác và hệ thống hóa thông tin để giải thích kết quả của nghiên cứu mình.  Tác giả có thể đề ra giả thuyết mới để giải thích.  Chẳng hạn như nếu nghiên cứu phát hiện ảnh hưởng của thuốc bisphosphonates và ung thư vú, thì tác giả phải tìm những thông tin nghiên cứu trước về cơ chế của mối liên hệ.  Có thể nói rằng đây cũng là đoạn văn khó viết nhất, vì phải hệ thống hóa nhiều kiến thức hiện hành mà không đi ra ngoài phạm vi của nghiên cứu.

Ví dụ: Đoạn sau đây tôi trích từ một bài báo mới nhất từ tập san Archives of Internal Medicine về nghiên cứu so sánh tác hại của 2 thuốc rosiglitazone và pioglitazone đến bệnh tim mạch.  Các tác giả giải thích tại sao sao thuốc rosiglitazone gây tác hại cao hơn thuốc pioglitazone.  Thật ra, họ không giải thích được, nhưng họ đề nghị giả thuyết để giải thích: 

“The potential mechanism(s) for cardiovascular (CV) harm from rosiglitazone use (and the differences from pioglitazone use) remains to be elucidated, but there are several reasonable hypotheses. Rosiglitazone therapy increased low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels as much as 23% in trials, leading to approval.21 Current FDA guidelines consider a drug that lowers LDL-C levels by at least 15% “approvable” for presumed CV benefits. Although the FDA has not established a level of increase in LDL-C that is presumed to cause harm, a drug that increases LDL-C levels would reasonably be expected to increase CV adverse events. Interestingly, the lipid effects of the 2 marketed thiazolidinediones, pioglitazone and rosiglitazone, are markedly different.”

4.  Khái quát hóa kết quả nghiên cứu và giải thích ý nghĩa của kết quả.  Trong đoạn văn này, tác giả cần phải bàn về khả năng mà những phát hiện của nghiên cứu có thể áp dụng cho một quần thể khác hay không.  Nếu áp dụng cho quần thể khác, thì phải dựa vào giả định (assumptions) nào.  Nếu là nghiên cứu về tiên lượng và chẩn đoán, tác giả có thể bàn về giá trị kinh tế và lâm sàng của phương pháp chẩn đoán.

Ví dụ: Đoạn văn sau đây cố gắng thuyết phục tại sao mối liên hệ giữa vitamin D và TB là quan trọng và có ý nghĩa lâm sàng:  “The finding of high prevalence of vitamin D insufficiency in TB patients has a number of clinical implications.  Vitamin D in the form of cod liver oil and sunlight exposure was once a therapy for tuberculosis prior to the Robert Koch’s discovery of the etiology of this disease.  The association between vitamin D insufficiency and the risk of tuberculosis suggests that supplementation of vitamin D may help prevent and reduce the severity of tuberculosis.  Indeed, a recent randomized controlled trial has shown that the severity of TB at the end of treatment was less for patients with normal vitamin D status at baseline than for those with vitamin D insufficiency, without adverse effects.  However, the vitamin D dose used in the intervention (100,000 IU) is probably too low to warrant a clinical effect.   These results taken together suggest that low vitamin D status in TB patients, whether cause or effect, might be an important determinant of treatment outcome and comorbidities.”

5.  Bàn luận về điểm mạnh và điểm yếu của công trình nghiên cứu.  Trong nghiên cứu khoa học, bên cạnh thành công, lúc nào cũng có hạn chế.  Một trong những lí do mà người bình duyệt và chủ biên tập san từ chối bài báo là do tác giả không chịu bàn luận về những điểm mạnh và hạn chế của công trình nghiên cứu.  Do đó, trong đoạn văn này, tác giải cố gắng suy nghĩ ra những lợi điểm và khuyết điểm của nghiên cứu mình.  Những điểm này (cả mạnh và yếu) có thể là cách thiết kế, quần thể nghiên cứu, bệnh nhân, cách đo lường, phương pháp phần tích, v.v… Chẳng hạn như nếu nghiên cứu làm ở quần thể người Việt, thì “điểm yếu” có thể là kết quả này không thể khái quát hóa cho các quần thể người da trắng.  Cố nhiên, những kết quả không như dự đoán cũng bên được bàn luận đến nơi đến chốn.  Mở đầu đoạn văn này bằng một câu như "The present findings must be interpreted in the context of a number of potential limitations. The data were obtained from a Caucasian population in Sydney, among whom, cultural backgrounds and ... ." Chú ý là tác giả dùng chữ “potential limitations”!

Thỉnh thoảng, tác giả có thể dùng kĩ thuật tranh luận “người rơm” (straw man argument).  Kĩ thuật này có thể nôm nà mô tả như sau: dựng nên một hình nộm bằng rơm, rồi phê bình hình nộm đó để chứng minh rằng nghiên cứu mình không có vấn đề.  Ví dụ: trong đoạn văn sau đây, tác giả đặt ra một vấn đề (mà thật ra không quan trọng) để làm như quan trọng!  “A limitation of this study was that we could not measure vitamin D2 (ergocalciferol) and 1,25D in this study; however, the occurrence of this vitamin D (less than 10% of sera) seems not to be a major problem.”  Đoạn đầu, tác giả dựng nên “hình nộm” 1,25D, rồi ngay sau đó đánh đổ hình nộm đó bằng cách lí giải rằng không có vấn đề gì cả!  Cách bàn luận này chứng tỏ cho người đọc, người bình duyệt thấy rằng tác giả đã suy nghĩ trước mọi tình huống có thể xảy ra, đã xem xét hết những vấn đề có thể ảnh hưởng đến nghiên cứu, nhưng … chẳng có vấn đề nào cả.  Cách viết như thế cũng chứng tỏ tác giả suy nghĩ đến kết quả của mình một cách nghiêm chỉnh, và có tính toán đến cách diễn giải khác.  Chú ý, để có kĩ thuật này, tác giả phải cẩn thận, chứ nếu không thì dễ gây ra phản tác dụng.

6.  Sau cùng là một đoạn văn kết luận, gọi là "big" bottom line.  Đây cũng có thể là đoạn văn khó viết nhất vì nó phải mang tính cô động (chỉ vài mươi từ thôi), mà phải chuyển tải được kết quả và ý nghĩa của nghiên cứu.  Tôi thường hay nói đùa rằng phải viết làm sao mà khi người ta đọc xong đoạn văn này, ban đêm về ngủ nằm để tay lên trán, họ vẫn nhớ đến công trình nghiên cứu của mình!  Tiếng Anh gọi đây là "take home message," tức là thông điệp mà tác giả muốn chuyển tải đến người đọc.

Vì dụ về đoạn văn kết luận: "In conclusion, these data indicate that the clinically relevant association between volumetric BMD and body composition is mediated only through fat mass. Furthermore, lean mass and fat mass, as with .... These data also suggest that modulation of environmental factors could translate to clinically relevant changes in BMD and presumably fracture risk." Chú ý đoạn văn này có 2 câu: câu đầu (“in conclusion”) tóm lược kết quả, và câu hai (“these data suggest”) có nội dung diễn giải kết quả.

Trong đoạn văn quan trọng này, cố tránh cách viết vô duyên (nhưng rất phổ biến trong các tập san y khoa) như "Further research is needed", vì câu văn này chẳng những thừa, mà còn chẳng có ý nghĩa gì.  Đương nhiên là trong khoa học, một nghiên cứu sao khi hoàn tất đều mở ra một cánh cửa mới, một ý tưởng mới, cho nên chắc chắn sẽ có thêm nghiên cứu.  Câu văn như thế còn cho thấy tác giả chưa đầu tư thì giờ suy nghĩ đến nơi đến chốn mình muốn nói điều gì!

Một trong những cách viết cũng có thể làm người đọc “bực mình” là cách viết quá bất định trong phần kết luận, như    "This seems to suggest ..." (chú ý chữ “seem”) vì nó cho thấy tác giả không chắc chắn về ý nghĩa của nghiên cứu mình.  Nếu tác giả không chắc chắn thì tác giả đã làm phí thì giờ người đọc!  Một kết quả có nhiều cách diễn giải, và người đọc muốn biết theo quan điểm của tác giả, cách diễn giả là gì, chứ không phải “seem” (dường như là)!

Cảm tạ (Acknowledgments). Thông thường ngay sau phần bàn luận là phần nhỏ để tác giả viết vài dòng cảm tạ.  Cảm tạ những đồng nghiệp đã giúp đỡ cho công trình nghiên cứu, nhưng họ không đủ tiêu chuẩn để đứng tên tác giả.  Cảm tạ những cơ quan đã tài trợ cho nghiên cứu, hay nhà hảo tâm giúp đỡ tiền bạc cho tác giả trong quá trình làm việc.

Mấy năm gần đây, một số tập san yêu cầu tác giả phải có sự đồng ý của người được cảm tạ.  Sở dĩ có trường hợp này là vì trong quá khứ có tác giả lợi dụng phần này để trưng bày những cái tên lớn trong ngành nhằm tăng giá trị khoa học của bài báo (và một phần nhằm ngầm thuyết phục người bình duyệt rằng “bài báo của chúng tôi có sự ủng hộ của tổ sư”), nhưng các nhân vật được trưng bày không hế biết!

***

Nên nhớ rằng phần bàn luận là nơi thể hiện sự đóng góp tri thức của tác giả vào kho tàng tri thức hiện hành.  Đây là phần mà tác giả có thể đặt ra giả thuyết mới, hoặc mô hình mới, hoặc qui luật mới để giải thích hiện tượng qua kết quả nghiên cứu của mình.  Do đó, nếu phần bàn luận được viết tốt, giá trị bài báo sẽ tăng rất cao.

Riêng những chỉ dẫn trên đây là kinh nghiệm của cá nhân tôi đúc kết sau nhiều năm cọ sát, mà có lẽ các bạn không tìm thấy trong bất cứ sách nào hay bất cứ bài chỉ dẫn nào từ các chuyên gia phương Tây.   Tôi đã làm “thí nghiệm” với nhiều nghiên cứu sinh của tôi và đồng nghiệp của tôi về cấu trúc đó, và tôi có thể hãnh diện nói rằng rất có hiệu quả.  Khi nghiên cứu sinh tuân thủ theo những đoạn văn theo chỉ dẫn trên đây, họ đều được người bình duyệt khen là bài báo “well written”.  Lời khen mới nhất là cách đây 3 tuần!  Do đó, các bạn có thể làm thử bằng cách viết phần thảo luận theo cấu trúc trên và xác suất thành công có thể lên đến 95%, nếu sử tiếng Anh cho tốt.  Trong các bài tiếp theo, tôi sẽ chỉ các bạn cách sử dụng tiếng Anh trong từng phần của bài báo khoa học.

Chú thích:

Sau đây là phần bàn luận của một bài báo mới nhất trên tập san Archives of Internal Medicine mà tôi nghĩ tiêu biểu cho một bàn luận tốt.  Bài này thật ra là một phân tích tổng hợp (meta-analysis) về tác hại của rosiglitazone (một thuốc điều trị tiểu đường) đến các bệnh tim mạch.  Tôi sẽ trích và có vài ghi chú ngắn:

Mớ đầu phần bàn luận tác giả cung cấp bối cảnh của “câu chuyện”, và tóm lược kết quả chính:

“The CV safety of rosiglitazone therapy has remained controversial after the publication of initial reports that suggested that the use of rosiglitazone increases the risk for MI and other ischemic myocardial events.^{1, 14, 20} Despite 11 years on the market, rosiglitazone has not been studied in any definitive randomized controlled CV outcomes trials. Accordingly, a meta-analysis of existing clinical trials represents the most robust available approach to determining the CV safety of this drug. The current study analyzed MI and CV mortality for 56 randomized trials involving 35 531 patients. Using a study-level meta-analysis, the OR for MI was significantly increased but without evidence of an increase in CV or all-cause mortality. An alternative analysis that included trials with no CV events found a similar hazard (Figure 3). Subgroups classified by study duration and comparator drug also showed elevated OR estimates (Figure 2). These findings are consistent with prior meta-analyses conducted by GSK, the FDA, and most independent investigators demonstrating an increased risk of MI in patients treated with rosiglitazone.^{1, 10, 14, 20} The FDA has announced that it will conduct an advisory committee meeting in July 2010 to consider whether to remove rosiglitazone from the market.

Đoạn dưới đây, tác giả bàn về ý nghĩa của nghiên cứu, như tuyên bố trong câu văn đầu.  Các câu văn kế tiếp nhằm chứng minh cho câu tuyên bố đó:

The public health implications of these results are considerable. There are more than 23 million persons with diabetes in the United States alone and nearly 300 million worldwide.^30-31 Cardiovascular disease is the leading cause of death in patients with type 2 diabetes, representing approximately 68% of all causes of mortality.³⁰ The estimated 28% to 39% increase in the risk for MI observed for rosiglitazone use in the current analysis and the NNH of 52 or 37 (with and without the RECORD trial) represent a significant potential health burden. The magnitude of the observed effect is larger than might be anticipated in a safety analysis using intent-to-treat (ITT) methods. In ITT efficacy studies, discontinuation of therapy or crossovers between treatment groups bias the study toward the null hypothesis, thereby favoring the control treatment. However, in safety studies, similar flaws in study conduct bias the investigation toward a relative risk of 1.0, providing the potential for a false declaration of safety. Accordingly, using standardized ITT methods, it is statistically much more difficult to conclude that a therapy is unsafe than to demonstrate efficacy. Because we did not have access to patient-level data, we were unable to perform a useful alternative analysis that is commonly used in drug-safety studies, a "per protocol" approach that includes events that occurred "on-treatment" or within 30 days after discontinuation of treatment.

Đoạn này giải thích tại sao tác giả sử dụng phương pháp phân tích, và chỉ ra rằng dùng phương pháp nào thì kết quả vẫn không khác nhau:

We elected to present analyses with and without the RECORD trial. Several of the concerns about the RECORD trial have been reported elsewhere.^5-8 The study was an open-label, randomized noninferiority trial that compared rosiglitazone with metformin or sulfonlyurea. The primary efficacy parameter was unconventional, CV hospitalization or death. The study postulated an annual event rate of 11% but observed an event rate of only 2.6%, a large mismatch that substantially reduced statistical power. The MI rate for the control group in the RECORD trial was 0.52% per year compared with 1.38% for a similar population in the ACCORD trial, raising the concern that MIs may have been incompletely ascertained. By the end of the trial, 40% of patients randomized to rosiglitazone therapy were no longer taking the drug. Nonadherence to randomized therapy represents an important issue in a safety trial because, as noted above, dropouts and crossovers bias the result toward the null hypothesis. Finally, the company compromised data integrity by publishing an unplanned interim analysis³² and appears to have had access to ongoing study data at a time when the trial should have remained blinded.^{2, 6-7}

Đoạn này tác giả bàn về những hạn chế của nghiên cứu:

The limitations of our meta-analysis are notable. We had access to study-level data that were diclosed as a result of a court settlement and subsequently posted on a company Web site. The unavailability of patient-level data precluded a more statistically powerful analysis using time-to-event methods. However, it should be noted that the original 2007 meta-analysis was subsequently replicated by the FDA using time-to-event data, resulting a nearly identical relative risk. There are important strengths to the study. The number of patients and studies included in the analysis is substantially larger than was available for our original meta-analysis, which was completed in 2007. Furthermore, because disclosure of all clinical trials by the maker of rosiglitazone was mandated by a court order, the common problem of publication bias did not confound our analyses. The original 2007 analysis was criticized by some authors because it did not include clinical trials in which there were no events.¹³ Therefore, in the current effort, we provided an alternative approach that includes all 56 trials, regardless of whether there were adverse events. With both methods, the OR was nearly identical.

A related issue involves the question of whether use of the other marketed thiazolidinedione, pioglitazone, carries similar risks. A large CV outcomes trial with pioglitazone, the PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events) trial, which was published in 2005, did not show statistically significant benefits.³³ It showed a trend toward reduction in the primary efficacy parameter, a broad composite of CV events (HR, 0.90; 95% CI, 0.80-1.02; P = .10). However, a prespecified secondary end point of death, MI, and stroke showed a benefit (HR, 0.84; 95% CI, 0.72-0.98; P = .03). A patient-level meta-analysis of CV outcomes with pioglitazone analyzed 19 trials, with a total enrollment of 16 390 patients, and showed a statistically significant benefit on the composite of death, MI, and stroke (OR, 0.82; 95% CI, 0.72-0.94; P = .005). These findings effectively rule out a CV hazard for pioglitazone use and suggest the possibility of a CV benefit. However, it must be noted that the use of both rosiglitazone and pioglitazone has been associated with an increased risk of congestive heart failure.

Đoạn này tác giả bàn về cơ chế tại sao rosiglitazone có thể gây tác hại:

The potential mechanism(s) for CV harm from rosiglitazone use (and the differences from pioglitazone use) remains to be elucidated, but there are several reasonable hypotheses. Rosiglitazone therapy increased low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels as much as 23% in trials, leading to approval.²¹ Current FDA guidelines consider a drug that lowers LDL-C levels by at least 15% "approvable" for presumed CV benefits. Although the FDA has not established a level of increase in LDL-C that is presumed to cause harm, a drug that increases LDL-C levels would reasonably be expected to increase CV adverse events. Interestingly, the lipid effects of the 2 marketed thiazolidinediones, pioglitazone and rosiglitazone, are markedly different.³⁴ In a comparative efficacy trial, rosiglitazone therapy produced greater increases in LDL-C levels and raised triglyceride levels, while pioglitazone therapy reduced triglyceride levels. Pioglitazone therapy also produced significantly greater increases in high-density lipoprotein cholesterol compared with rosiglitazone therapy. Thiazolidinediones are nuclear receptor agonists that modulate expression of a large number of genes. There are major differences in the pattern of gene modulation for pioglitazone vs rosiglitazone.³⁵ Rosiglitazone activates a gene associated with production of matrix metalloproteinase 3, an enzyme linked to plaque rupture.³⁶

Và quay lại phần ý nghĩa.  Tôi nghĩ tác giả muốn viết theo cách “điệp khúc”, tức là nhắc lại tầm quan trọng của nghiên cứu:

There are also implications of these findings on the traditional approach used by regulatory authorities to approve drugs that are used to treat diabetes. Historically, evidence of a glucose-lowering effect, with no evidence for obvious safety issues, was sufficient for approval. In the wake of the rosiglitazone controversy, the FDA has mandated that sponsors of all new diabetes drugs perform CV outcomes studies sufficient to rule out an HR with an upper 95% CI of 1.8 before approval and 1.3 after approval.³⁷ Had such requirements been in place at the time rosiglitazone was developed, it seems likely that the drug would never have been approved.

Và đoạn kết luận.  Nhưng tôi thì nghĩ tác giả viết đoạn này dài quá.  Đáng lẽ ngắn hơn. Nhưng văn là người, nên có thể đây là phong cách của tác giả!

The results of the current meta-analysis suggest an unfavorable benefit to risk ratio for rosiglitazone use. The implications of this finding warrant further discussion. Even a modest increase in the risk of MI in a diabetic population would have serious consequences. Reviewers within the FDA Office of Surveillance and Epidemiology calculated the number of major CV events potentially attributable to rosiglitazone therapy from 1999 to 2006, reporting a range from 41 000 to 205 000.² More recently, using lower estimates of the rate of drug use after the 2007 controversy, FDA reviewers have calculated the number of excess MIs (6000 annually) potentially attributable to rosiglitazone use relative to treatment with the alternative thiazolidinedione, pioglitazone.³ Although hyperglycemia has been associated with an increased risk of microvascular adverse events, there are now 12 classes of drugs that are approved to lower blood glucose levels, including insulin. Because no unique benefits of rosiglitazone use have been identified, administration of this agent solely to lower blood glucose levels is difficult to justify.”

Nguồn: Nissen SE, Wolski K.  Rosiglitazone Revisited. Arch Intern Med. 2010;170(14).